Аналгетско и антипиретичко дејство 4-хидроксиизофталне киселине

4-ХИДРОКСИЗОФТАЛИО киселинаје нуспроизвод производње салицилне киселине Колбе-Сцхмитт реакцијом и утврђено је да је главни састојак [ГГ] #39;браон прашине [ГГ] #39; остаци из процеса сублимације за пречишћавање салицилне киселине1 • Анализа типичног узорка [ГГ] #39;браон прашине [ГГ] #39; показало је да садржи 10 процената салицилне, 82 процента 4-хидроксиизофталне и 3 процента 2-хидроксиизофталне киселине, заједно са неким неорганским материјалом.

Из овог извора је стога потенцијално доступна знатна количина 4-хидроксиизофталне киселине, чија се хемија истражује као део истраживачког програма Колбе-Шмитове реакције у Лабораторији за хемијска истраживања•. Узимајући у обзир њену структурну сличност са салицилном киселином, у Лабораторији за хемијска истраживања сугерисали су да би 4-хидроксиизофтална киселина такође могла да поседује слична фармаколошка својства. Сходно томе, у фебруару 1954. је покренута фармаколошка истрага у Варе-у и, пошто су налази били повољни, предузете су и биохемијске студије.

У почетним експериментима, лекови су давани интраперитонеалним путем, а деривати аспирина и фталне киселине су суспендовани у 5% гуме багрема. У аналгетичким тестовима коришћен је поједностављени облик аналгезиометра Грина, Јанга и Годфрија3, који мери одговоре у смислу притиска примењеног на врх репа, потребног да би се код младог пацова изазвало шкрипање. Ова метода је показала да 4-хидроксиизофтална киселина несумњиво поседује аналгетичка својства, при чему је њена средња ефективна доза 303 (границе 261-353) мгм. по кгм. У упоредним тестовима показао је 4,1 (границе 3,2-5,5) процената активности кодеина. Средња смртоносна доза (ЛД50) за младе пацове била је 1,071 (границе 968-1,185) мгм. по кгм., и доза од 600 мгм. по кгм. је толерисало свих осамдесет седам пацова који су га примили. Поређење ЛД50 4-хидроксиизофталне киселине са одговарајућим објављеним подацима за кодеин4 показује да он поседује око 10 процената токсичности кодеина. У поређењу са 4-хидроксиизофталном киселином, аспирин је био и токсичнији и мање ефикасан. ЛД50 је био 541 (границе 485-603) мгм. по кгм., и доза од 300 мгм. по кгм., који су толерисали сви пацови, није показао никакав аналгетички ефекат, иако се чинило да веће дозе то чине. У упоредним тестовима антипиретичке активности на зечевима, откривено је да је 4-хидроксиизофтална киселина била приближно једнако ефикасна као аспирин у сузбијању грознице изазване препаратом пирогена из Протеус вулгарис.

Пошто је 4-хидроксиизофтална киселина обећала да ће имати клиничку вредност сличне, али веће од аспирина, спроведен је тест хроничне токсичности применом лека у количини од 0,5 и 1,0 одсто у исхрани мишевима за период од четрнаест недеља. У овом експерименту, показао је веома ниску токсичност, истог реда као и аспирин, који је коришћен као референца. Аналгетски тестови су такође рађени са 2-хидроксиизофталном, фталном, терефталном и изофталном киселином. 2-хидрокси киселина је била приближно еквипотентна као и 4-хидрокси, док су несупституисане киселине показале благу активност.

Прелиминарна истраживања излучивања 4-хидроксиизофталне киселине код пацова показала су да у року од 24 х. око 40 посто од 10-мгм. доза дата стомачним сондом се излучује непромењена у урину и око 25 процената у мрљу. Метода процене је заснована на црвенкасто-љубичастој боји која се формира када се киселина пусти да реагује са гвожђе нитратом. Кисела хидролиза није успела да повећа количину слободне 4-хидроксиизофталне киселине, што указује на одсуство одређених коњугованих облика из урина, док је одсуство других могућих метаболита, као што су салицилна, п-хидроксибензојева и гентизинска киселина, демонстрирано на папиру. електрофореза. У току су клиничка испитивања за испитивање могућих терапијских примена ових налаза.